盤點:年醫藥研發十大III期失敗案例
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近日,FierceBiotech網站盤點了2014年醫藥研發10大III期失敗案例。
在10大失敗案例中,只有2個是小公司,其他全是製藥巨頭,包括:葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東。葛蘭素史克甚至2次上榜,不過該公司今年收穫了多個新藥批文,幫助緩和了失敗的衝擊。
在這些案例中,有些藥物在臨牀上浪費數百萬資金後,依然執意挖掘一些所謂的積極信號並將項目再次推上臨牀,結果敗得一塌糊塗。不過也有一些例外情況,有幾個失敗案例可能通過探索新藥技術的極限而推動該領域的進步。
另外,從這些案例中,也可以看到一些大的趨勢。已經有一些確鑿的證據表明,癌症疫苗作爲一種單藥療法時,並不能很好地發揮作用,而癌症疫苗聯合免疫檢查點抑制劑的抗癌免疫雞尾酒,可能是未來的發展方向。也有案例表明,心血管疾病研究依然是高投入高風險的遊戲,而神經科學領域依然是最難以逾越的嚴峻挑戰。
過去幾年中該類榜單中的常客——禮來,今年又一次上榜,不過該公司已收穫了幾個重要的新藥批文,尤其是GLP-1降糖新藥dulaglutide,因此狼瘡藥物tabalumab失敗所帶來的衝擊要小得多。儘管葛蘭素史克冠心病藥物darapladib2個大型III期失敗,但該公司今年有不少新藥獲批,不得不算是一種安慰。
總體而言,製藥巨頭的研發管線已上升了一個檔次。TOP10巨頭每年在研發成本的預算超過700億美元,這就是一個重要的標誌。
第1名:Darapladib——葛蘭素史克(GSK)
適應症:冠心病(coronaryheartdisease,CHD)
總結:2個大型III期研究涉及3萬患者,時長2年多,賭注太大。
失敗原因:GSK在Darapladib上押注實在是太大了,2個大型III期臨牀研究,共招募了30000例心臟疾病患者,並跟蹤了2年多時間。GSK於2012年耗資30億美元收購人類基因組科學公司(HGS),狼瘡藥物Benlysta和darapladib是吸引GSK發起收購的關鍵藥物。Darapladib是GSK最寄予厚望的藥物之一,2個大型III期接連失敗,對GSK是一個重大打擊。(相關鏈接:GSK冠心病藥物darapladib首個III期試驗失敗,第二個III期試驗失敗)
Darapladib是一種選擇性、口服有效的脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associatedphospholipaseA2,Lp-PLA2)抑制劑。Lp-PLA2是一種蛋白酶,存在於血液和動脈粥樣斑塊中。動脈粥樣硬化的發生和發展與升高的Lp-PLA2活性相關。
第2名:Tecemotide(Stimuvax)——默克(MerckKGaA)
適應症:Stimuvax是一種癌症疫苗,臨牀開發用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)
總結:首個III期失敗後再次強推項目,引發一系列嚴重問題
失敗原因:Stimuvax是一種癌症疫苗,從Oncothyreon公司授權獲得,作用原理爲激活人體免疫系統,使之靶向作用於表達腫瘤抗原MUC-1的腫瘤細胞,而MUC-11是一種在多種癌細胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小細胞肺癌(NSCLC)中的首個III期便慘遭失敗。隨後,默克做了件順理成章的事兒,計劃廢棄Stimuvax的開發項目。然而,當研究人員對數據再次進行分析後,將失敗歸因於粗心的失誤,並在亞組分析中發現了治療有效的信號。之後,默克執意將Stimuvax項目再次推上臨牀,但在日本開展的一項III期START臨牀研究中,Stimuvax再次失敗。根據所掌握的數據,該藥達到設想療效的可能性微乎其微,經權衡利弊後,默克最終忍痛放棄這一項目。(相關鏈接:默克癌症疫苗Stimuvax臨牀三期再次失敗)
不久前,默克耗資170億美元收購西格瑪(Sigma),標誌着默克“蛻變之旅”的里程碑,將旗下3大業務轉變爲可持續性增長平臺。(相關鏈接:重磅!默克170億美元收購西格瑪(Sigma-Aldrich))
第3名:MAGE-A3——葛蘭素史克(GSK)
適應症:MAGE-A3是一種癌症疫苗,臨牀開發用於治療黑色素瘤
總結:癌症疫苗的失敗爲抗癌雞尾酒療法開闢道路
失敗原因:癌症疫苗這一概念一經提出,便吸引了業界的廣泛關注,這種新穎療法,旨在激活人體免疫系統,攻擊癌細胞,從而改變疾病的病程。然而,事實證明並非如此。癌細胞能夠避機體免疫偵察,研究人員在調查MAGE-A-3時發現,與其他癌症疫苗(如Stimuvax)一樣,如果癌症疫苗在很大程度上錯過了靶標,單靠發動更強的免疫衝擊是不夠的。(相關鏈接:GSK癌症免疫療法MAGE-A3三期實驗遭受滑鐵盧)
對GSK研發主任MoncefSlaoui而言,這也意味着新藥研發管線中2種最具創新性的藥物失敗了。不過,這並不意味着MAGEA-3的希望完全落空,研究人員仍在推進該III期項目。而其他製藥巨頭,如默沙東、百時美施貴寶、羅氏在免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑領域,已取得了激動人心的臨牀進展。同時,癌症疫苗免疫檢查點抑制劑的組合療法,逐漸引起了各個巨頭的興趣,已有一些研究人員呼籲新一輪的組合療法研究。這些組合療法,反過來可以作爲與特定癌症匹配的靶向療法。在未來,該類抗癌雞尾酒的潛力巨大。
事實上,加州伯克利的Aduro製藥公司就一直在這樣做。該公司已聯合美國約翰霍普金斯大學,計劃開展臨牀試驗,將百時美的免疫檢查點抑制劑nivolumab,與其曾經失敗的癌症疫苗GVAX與另一種藥物CRS-207,組成抗癌雞尾酒療法。
癌症疫苗的故事尚未結束,敬請期待更多的進展。
第4名:Cabozantinib——Exelixis製藥公司
適應症:前列腺癌
總結:III期失敗迫使大範圍裁員,捲土重來決非易事
失敗原因:Cabozantinib是一種口服藥物,通過靶向抑制MET、VEGFR2及RET信號通路而發揮抗腫瘤作用,它能夠殺死腫瘤細胞,減少轉移並抑制血管生成。幾天前,羅氏實驗性藥物cobimetinib取得了一些積極數據,使Exelixis公司股票小幅反彈,該公司於2006年將cobimetinib授權給羅氏。但Exelixis卻沒能保持住這種好勢頭,在過去3個月,Exelixis股價跌幅達57%。
Exelixis公司面臨的大問題是,cabozantinib前列腺癌大型III期項目的首個III期試驗在9月份失敗,導致股價暴跌,同時也引發了對公司戰略的思考。面對明確的失敗證據,Exelixis公司計劃在年底審覈相關頂線數據。失敗的代價是,該公司將裁掉70%的員工。
Exelixis原CEOGeorgeScangos於2010年離開公司,前往百健艾迪(BiogenIdec)任職CEO後,Exelixis現任CEOMikeMorrissey上任,隨後在2012年,Cabozantinib獲FDA批准,用於甲狀腺髓樣癌(MTC),導致MikeMorrissey自信心暴漲,並對公司重組,之後便擱置GeorgeSsangos在任時的其他一些研發項目,集中精力推進Cabozantinib的前列腺癌臨牀項目。
與此同時,前列腺癌領域的領導者——如Medivation和強生(JNJ),已改變了前列腺癌的臨牀治療標準,Exelixis要想捲土重來,並非一件容易的事兒。
第5名:Serelaxin——諾華(Novartis)
適應症:心臟衰竭
總結:突破性療法並非免死金牌
失敗原因:Serelaxin曾被視爲諾華研發管線中最重要的一種藥物,FDA曾於2013年授予Serelaxin突破性療法認定。業界此前認爲,該藥將成爲過去20年中用於治療急性心力衰竭(AHF)的首個突破性藥物,年銷售峯值將突破15億美元。然而,今年上半年,Serelaxin卻因療效數據欠佳及安全性問題,被FDA和歐盟雙雙拒之門外,均要求提供進一步的療效數據。這也意味着諾華計劃今年收購美歐批文的希望落空,該公司此前指望Serelaxin幫助彌補高血壓藥代文(Diovan)專利懸崖導致的損失。(相關鏈接:諾華心血管藥物serelaxin遭FDA駁回,諾華心衰藥serelaxin遭歐盟CHMP拒絕)
不過,諾華依然對Serelaxin充滿信心,並計劃繼續開展相關臨牀試驗直到該藥獲得監管部門認可。Serelaxin是一種首創新藥,是重組形式的人鬆弛素-2(relaxin-2),該激素在男性和女性中均自然存在。在女性中,relaxin-2水平的上升用於支持懷孕期間的重要生理變化。Serelaxin通過放鬆血管發揮作用,從而減少男性和女性心臟、腎臟的壓力。
第6名:Tabalumab——禮來(EliLilly)
適應症:類風溼性關節炎(RA)和狼瘡(lupus)
總結:花冤枉錢,禮來不言放棄
失敗原因:Tabalumab是一種抗BAFF(B細胞活化因子)單克隆抗體。在2013年,Tabalumab類風溼性關節炎(RA)III期臨牀失敗;今年10月,Tabalumab在狼瘡III期臨牀失敗。在這2個適應症研發中,禮來分別損失5000萬和7500萬美元。在狼瘡適應症中,禮來開展了2項III期試驗:ILLUMINATE-I和II,在首個試驗中未能達到主要終點,但在第二個試驗中,只有高劑量組獲得成功。不過,禮來最終選擇放棄,因爲Tabalumab療效未能超過現有療法。
不過,華爾街分析師並不認爲Tabalumab在狼瘡適應症的失敗是重大挫折,因爲葛蘭素史克(GSK)已上市的狼瘡藥物Benlysta的全球銷售額都不足2億美元。
禮來產品開發高級總裁onyWare在新聞稿中表示,ILLUMINATE臨牀項目是迄今爲止在狼瘡患者羣體中開展的最大的臨牀項目,儘管該項目失敗了,但這些研究中的大量數據,將幫助推動對狼瘡疾病的瞭解。禮來將繼續致力於開發有潛力的新藥,用於自身免疫性疾病的治療。
第7名:Bitopertin——羅氏(Roche)
適應症:精神分裂症
總結:神經科學依然是最難以逾越的嚴峻挑戰
失敗原因:羅氏(Roche)幾乎已經放棄了對III期精神分裂症藥物bitopertin的希望。在其雄心勃勃的臨牀項目(包括6個III期研究)中,有3個未達到主要終點並在2014年第一季度已經終止。剩下的3個研究,有2個在今年4月終止,該項目中的第3個研究目前仍在繼續,側重於次優控制症狀(包括幻覺、妄想),儘管給予精神分裂症患者藥物治療,但這些症狀並不能消除。(相關鏈接:羅氏精神分裂症藥物bitopertin2項III期研究失敗)
儘管這些數據令人失望,但在羅氏藥物管線名單中,bitopertin仍保留精神分裂症適應症,同時也在II期臨牀評估治療強迫症的潛力,預計在2017年或之後提交上市申請。在神經科學領域,儘管競爭對手在多次失敗後已經退出,但羅氏在該領域一直保持活躍。目前,羅氏有3個I期候選精神分裂症藥物:RG7203,RG7342和RG7410。
Bitopertin是一種口服、甘氨酸再攝取抑制劑(glycinereuptakeinhibitor,GRI),通過增加甘氨酸的可用性,用於N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的激活,可能改善該受體的功能。據認爲,NMDA受體功能在精神分裂症患者中減弱,而減弱的NMDA受體功能可能與精神分裂症所有核心症狀類型相關。
第8名:Dacomitinib——輝瑞(Pfizer)
適應症:非小細胞肺癌(NSCLC)
總結:後期管線精瘦,不容一絲閃失
失敗原因:連年的預算縮減與研發精簡,使得輝瑞的後期管線相當精瘦。正因如此,輝瑞已經受不起一點閃失,該公司曾將Dacomitinib視爲公司腫瘤學管線的未來之星,所以,當Dacomitinib的2個肺癌III期臨牀失敗時,對輝瑞的打擊可想而知。(相關鏈接:輝瑞肺癌藥dacomitinib2項III期研究失敗)
Dacomitinib是一種口服泛HER抑制劑,旨在阻斷蛋白修飾和中斷腫瘤的信號通路,從而殺死癌細胞。在一個雄心勃勃的後期項目中,輝瑞分別在2個III期研究中,將Dacomitinib與EGFR阻斷劑特羅凱(Tarceva)和安慰劑進行了對比。然而,結果表明,dacomitinib與Tarceva和安慰劑相比,未能顯著延長無進展生存期(PFS)或總生存期(OS)。
dacomitinib尚未完全失敗。目前,輝瑞正在開展第3個III期研究,評估dacomitinib相對於易瑞沙(Iressa)對無進展生存期(PFS)方面的改善作用,預計到2015年獲得結果。同時,輝瑞正在開展亞組分析,觀察dacomitinib是否對其中的某些患者特別有效。
然而,輝瑞對腫瘤學寄予了厚望,而dacomitinib的臨牀挫折是一個沉重的打擊。此前,輝瑞計劃1200億美元收購阿斯利康,並且承認,在商業化新一代抗癌療法的競賽中,自身已遠遠落後於競爭對手。目前,輝瑞腫瘤學後期管線的最大希望落在了乳腺癌藥物palbociclib上,業界預測,該藥的年銷售峯值將突破30億美元,但該藥也面臨着來自諾華LEE011和禮來bemaciclib的競爭。(相關鏈接:CDK4/6市場開啓在望——FDA優先審查輝瑞乳腺癌明星藥palbociclib)
第9名:Vintafolide——默沙東(Merck)和Endocyte公司
適應症:乳腺癌,非小細胞肺癌
總結:10億美元合作誤算,默沙東損失1.2億美元
失敗原因:3月獲歐盟建議有條件批准,5月撤銷上市申請,抗癌藥Vintafolide命運多舛簡直讓人大跌眼鏡。默沙東和Endocyte於2012年簽署價值10億美元協議,共同開發Vintafolide。今年3月,歐盟根據II期臨牀有利數據,建議有條件批准Vintafolide用於卵巢癌的治療。然而,隨後的5月份,Vintafolide乳腺癌III期臨牀終止,數據安全監督委員會(DSMB)對中期數據進行分析,得出結論Vintafolide未能改善無進展生存期(PFS),建議停止該試驗。
根據董事會建議,默沙東終止與Endocyte的合作,經過進一步的數據審查,雙方撤消了Vintafolide在歐盟的上市申請。消息發佈後,Endocyte公司單日股價跌幅超過60%。儘管Endocyte公司並未放棄vintafolide,但投資人對肺癌IIb期數據並無多大興趣,該藥改善了無進展生存期(PFS),但無統計學顯著差異。(相關鏈接:默沙東歐盟撤回vintafolide有條件上市許可,默克終止與Endocyte的小分子耦聯藥物Vintafolide合作:誤算了?)
對默沙東而言,Vintafolide失敗,損失1.2億美元,也使該公司腫瘤學管線損失了一員大將,而且一直以來,Vintafolide都是排在癌症免疫療法Keytruda(pembrolizumab)之後,位列第二。Keytruda於今年9月獲FDA批准,成爲美國首個PD-1抑制劑,年銷售峯值高達35億美元。(相關鏈接:默克首創PD-1抑制劑Keytruda(pembrolizumab)能領銜黑色素瘤市場嗎?)
第10名:Revolixys(REG1)——RegadoBiosciences
適應症:抗凝血藥物,術中抗凝。
總結:嚴重心血管風險使Regado出局
失敗原因:過去幾年中,2013年是生物技術IPO市場最爲繁榮的一年。去年,Regado公司也有意加入生物技術IPO大潮,在路演(roadshow)時簡單地展示了自我,希望能獲得華爾街投資人的青睞:該公司有一個很有前途的抗凝劑準備進入III期臨牀,計劃IPO7500萬美元,銀行存有風險投資資金5100萬美元,計劃獨立支付一項涉及1.32萬例患者的III期研究。
然而,Regado並未獲得投資人的廣泛興趣。去年秋天,Regado一瘸一拐地上市,募集資金也嚴重打折,僅募集到4700萬美元。不過,這至少可以啓動抗凝血藥Revolixys的III期臨牀。然而,大概9個月後,也就是今年7月,Revolixys在III期臨牀連續出現“嚴重不良事件相關的過敏反應”,導致試驗被叫停,Regado股價應聲下跌至2.45美元,是該公司去年8月份公開募股時股價的一半不到。
現在,Regado公司正在努力挽救儘可能多的錢。上個月,該公司裁員60%並進行業務重組。目前,該公司的剩餘資產僅剩REG2(I期)和REG3(臨牀前),前者是一種皮下劑型Revolixys,後者是一種抗血小板療法。
Revolixys是一種雙組分抗凝劑,結合了pegnivacogin和anivamersen控制冠狀動脈介入治療和心臟直視手術中的出血,目的是讓手術更快,更安全。
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