科學家發現乙肝病毒免疫新機制
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乙型肝炎是中國人羣中高發的一類傳染型疾病,乙肝會導致肝功能障礙,肝硬化以及肝癌的發生。引起乙肝的是一種B型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)。
宿主對外援病原體的入侵具有一系列的抵抗機制。對於病毒來説,其攜帶的DNA或RNA分子能夠被細胞內部的各類感受器分子識別(如病毒5'磷酸化或雙鏈RNA可以被RIG-I(retinoicacid-induciblegene-I)分子識別),通過下游一系列的信號傳遞機制,產生大量I型及III型干擾素,起到殺傷病毒的作用。然而,目前對於HBV的免疫機制研究還不是很清楚。之前的研究發現:對於HBV的感染,宿主產生的I型干擾素遠不如HCV(丙型肝炎病毒)的感染。最近,日本北海道大學遺傳醫學研究所的AkinoriTakaoka課題組在《immunity》雜誌發表了他們對於宿主抵抗HBV感染機制的最近研究成果。
首先他們向人肝細胞系中轉染HBV基因組,並對隨後細胞各類干擾素的表達情況做了檢測。結果顯示:幹細胞產生極少的I型干擾素,但能夠產生明顯的III型干擾素(IFN-λ)。另外,干擾素的產生受到病毒複製的影響:通過藥物處理人為地將病毒複製能力抑制住將不會看到INF-λ的產生。
之後作者對哪一類感受器分子介導了INF-λ的產生做了研究。他們通過RNAi的手段分別將細胞內已知的感受病毒DNA或RNA的感受器分子進行抑制。結果顯示,只有當RIG-I被抑制時,病毒基因組轉染導致的INF-λ爆發才能得到抑制。同樣,作者人為抑制了RIG-I下游已知的信號傳導分子(TRIM25,MAVS,TBK,IRF-3),發現III型干擾素的產生同樣受到了影響。説明RIG-1是這一信號傳遞過程的關鍵分子。
那麼RIG-I是如何感受到病毒的存在的呢?之前的研究證明RIG-I能夠識別DNA以及RNA,作者希望瞭解在HBV的感染中,RIG-I的識別對象DNA還是RNA。因此,作者純化了HBV感染後的肝臟細胞的核酸組織(其中含有病毒核酸),分別用DNA酶與RNA酶進行消化,隨後將核酸組織刺激肝臟細胞。結果顯示:當經過RNA酶消化後,肝臟細胞產生INF-λ的能力下降了,暗示了RNA可能是RIG-I的配體。已知HBV是一類DNA病毒(即遺傳物質為DNA),其DNA的複製需要依賴於一箇中間體RNA完成。作者針對HBV轉錄生成的各類RNA均設計了siRNA進行干擾,結果顯示:siRNA處理後的病毒感染不再引起肝臟細胞表達INF-λ。作者通過突變分析發現:HBV複製過程中產生的3.5kb的pregenomicRNA(pgRNA),特別是其5'端的序列,對於RIG-I的識別具有非常重要的作用。隨後的體外生化試驗也完美地證明了RIG-I與HBVpgRNA的5'端具有特異性的相互作用。
最後,作者通過生化實驗發現RIG-I能夠同時結合pgRNA以及病毒本身的聚合酶(主導DNA的複製)。功能檢測發現這種結合方式有效抑制了病毒的複製。
綜上,這項研究發現RIG-I是響應HBV入侵的信號感受器,可以通過經典的抗病毒免疫信號通路激活INF-λ的表達;此外,RIG-I還可以直接作用於病毒pgRNA以及聚合酶,從而抑制其複製。
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